Obiettivi

ERASE studia due meccanismi di acquisizione del ferro, la cattura dell’eme da parte di IsdB/IsdH e la biosintesi del sideroforo catalizzata da SbnA, e mira a sfruttarli per lo sviluppo di antimicrobici innovativi, possibilmente in grado di eludere i comuni meccanismi di resistenza sfruttati dai batteri.
Il progetto persegue i seguenti obiettivi:
1. Fornire le necessarie conoscenze biochimiche e biofisiche su IsdB/IsdH e la loro interazione con Hb, e su SbnA, per supportare lo sviluppo di inibitori dell’acquisizione di ferro in S. aureus.
2. Sviluppare piccole molecole che interferiscano con l’acquisizione di ferro dall’Hb mediata da IsdB/IsdH. Le piccole molecole saranno identificate in silico sulla base della loro capacità di legarsi ad una tasca sulla superficie dell’Hb coinvolta nel riconoscimento IsdB/IsdH.
3. Sviluppare piccole molecole inibitrici dell’attività dell’enzima SbnA.
4. Validare le molecole identificate in silico utilizzando saggi biochimici, biofisici e microbiologici sviluppati ad hoc.
Ci aspettiamo di acquisire una profonda conoscenza funzionale e strutturale dei sistemi oggetto di indagine, aprendo la strada all’effettiva identificazione di inibitori dell’interazione IsdB/IsdH-Hb e di SbnA. Le molecole saranno sottoposte a cicli di identificazione/validazione/ottimizzazione grazie alla sinergia delle competenze dei partecipanti.
Il risultato finale atteso del progetto è l’ottimizzazione, e la completa caratterizzazione, di 1-2 molecole per ciascuno dei due bersagli in grado di compromettere significativamente l’assorbimento del ferro da parte di S. aureus, e quindi inibirne la crescita (riduzione della crescita del 50% rispetto al controllo non trattato). I composti rappresenteranno una risorsa rivoluzionaria per combattere le infezioni indotte da S. aureus resistente alla meticillina (MRSA).